Manuel Agnelli nasce a Milano il 13 marzo 1966 e alla fine degli anni '80 fonda la band “Afterhours”, che debutta nel 1989 e diviene rapidamente il punto di riferimento del rock italiano. Nel 1995, con Germi, la band passa alla lingua italiana dopo aver sempre cantato in inglese. Il suo percorso è fatto di rock, melodie e riconoscimenti all'estero sia con la band (gli Afterhours organizzano diversi tour in America e nel 2005 Ballate per piccole iene viene inciso anche in una versione inglese), sia come solista. Agnelli è anche organizzatore del festival Tora! Tora! (rassegna itinerante di band italiane); produttore, fra i tanti, dei Verdena e Cristina Donà; e quando porta gli Afterhours al Festival di Sanremo nel 2009 organizza Il paese è reale, una compilation in cui raduna il meglio del rock indipendente nostrano. Nel novembre 2009 scrive Adesso è facile, brano arrangiato dagli Afterhours e cantato in duetto con Mina. Nell'autunno del 2014 gli Afterhours cambiano formazione e la band incide Folfiri o Folfox, disco che prende il nome dal trattamento chemioterapico a cui si è sottoposto il padre di Agnelli alla cui malattia il lavoro è ispirato. 

Nel 2016 viene annunciata la sua partecipazione come giudice alla decima edizione di X Factor, poi riconfermata l’anno seguente. Nel 2018 presta la voce a Caravaggio nel film Caravaggio - L'anima e il sangue, prodotto da Sky e vincitore di un Globo d’Oro. Sempre a febbraio 2018 è protagonista e tra gli autori di Ossigeno, programma in onda su Rai 3 che propone un viaggio attraverso la parola scritta e quella cantata con ospiti chiamati a raccontarsi attraverso ricordi e musica. 

Il 10 aprile 2018 celebra i 30 anni di carriera degli Afterhours con un concerto sold-out al Forum di Assago, concerto che diventa un docu-film affidato alla regia di Giorgio Testi e presentato alla Festa del Cinema di Roma lo stesso anno. Il 7 febbraio 2019 collabora con Daniele Silvestri e Rancore al singolo Argentovivo, pubblicato in occasione del 69º Festival di Sanremo e vincitore del Premio della critica Mia Martini, quello della sala stampa Lucio Dalla e quello come miglior testo e, successivamente, la Targa Tenco come miglior canzone singola. 

Nel dicembre 2019 è direttore artistico di Open Future, Together!, cerimonia conclusiva di Matera Capitale Europea della Cultura che lo vede sul palco nuovamente con gli Afterhours insieme a 

Daniele Silvestri, Carmen Consoli, Rancore, Lous and the Yakuza, Fatoumata Diawara e Damon Albarn. Sempre nel 2020 prende parte come giudice alla quattordicesima edizione di X-Factor alla guida della categoria Gruppi composta dai Manitoba, i Melancholia e i Little Pieces of Marmelade; e il 4 marzo 2021 partecipa alla serata cover del Festival di Sanremo a fianco dei Måneskin portando sul palco il brano dei CCCP - Fedeli alla linea, Amandoti. Nel 2021 viene confermato nella quindicesima edizione di X-Factor e a seguire pubblica i brani La profondità degli abissi e Pam pum pam per la colonna sonora del film Diabolik, diretto dai Manetti Bros.